A Ciclofosfamida Oferece Benefícios Modestos à Esclerose Pulmonar: O primeiro estudo randomizado controlado para avaliar a droga na doença pulmonar intersticial mostrou uma lentificação no declínio funcional

A droga imunossupressora ciclofosfamida pode atenuar o declínio na função pulmonar que ocorre com a esclerodermia, de acordo com um estudo multicêntrico recente. Os achados da investigação sugerem que diferenças na função pulmonar, na pequena proporção de 2% a 3%, podem melhorar a qualidade de vida entre pacientes com esclerodermia.

Perda da capacidade vital na esclerodermia “encurta a vida e aumenta a morbidade”, disse em uma entrevista o co-autor do estudo, Dr. Philip Clements, da Universidade da Califórnia, Los Angeles. Embora a função pulmonar não tenha melhorado em pacientes tomando ciclofosfamida (Genuxal) no estudo, eles tiveram menor deterioração que aqueles que tomaram placebo, afirmou.

Cerca de 60% a 70% dos pacientes com esclerodermia morrem no prazo de 10 anos. A maioria desenvolve doença pulmonar intersticial (cicatrizes nos pulmões). Cerca de 15% dos pacientes terão doença pulmonar grave com capacidade vital forçada (medida da função do pulmão) de menos de 50% do normal.

O novo estudo, conhecido como Scleroderma Lung Study (Estudo de Esclerodermia Pulmonar), é o primeiro estudo amplo, randomizado (pacientes escolhidos ao acaso), controlado (pacientes sorteados para receber o remédio ou placebo), duplo-cego (nem o médico nem o paciente sabem qual o remédio está sendo dado a cada participante), a investigar a influência da ciclofosfamida sobre a função pulmonar em pacientes com esclerodermia com fibrose do pulmão. O objetivo é observar se a ciclofosfamida é efetiva precocemente no curso da doença pulmonar da esclerodermia, antes que cause danos irreversíveis.

O Dr. Clements e seus colegas incluíram 156 pacientes com esclerodermia com menos de 7 anos de duração, que tinham dificuldade para respirar, a aparência de “vidro fosco” nos exames de tomografia computadorizada (TC) pulmonar, e capacidade pulmonar menor que 85% do normal previsto.

Os pesquisadores randomizaram (sortearam) pacientes para receber placebo ou ciclofosfamida. Em média, os pacientes tinham 48 anos de idade e sofriam de esclerodermia por 3 anos; 71% eram mulheres. Sua capacidade vital forçada era de 68%, a capacidade pulmonar total era de 70% e a capacidade de difusão (difusão de gases dos vasos para o pulmão e vice-versa) era de 47%.

Recentemente os autores apresentaram os resultados de 12 meses do seu estudo de 2 anos, durante um simpósio na reunião anual de 2005 da Sociedade Torácica Americana, em San Diego na Califórnia. Os resultados sugerem que a ciclofosfamida é modestamente efetiva. O declínio na função pulmonar foi 2,3% menor no grupo ciclofosfamida que no grupo placebo.

A diferença entre os grupos na função pulmonar é estatisticamente significativa, disse o Dr. Clements. “Mas ainda é discutível se ela é clinicamente significativa”, reconheceu. O Dr. Clements salientou que a ciclofosfamida pode não ajudar os pacientes com doença crônica existente há muito tempo. “A limitação aqui é que olhamos apenas para a doença precoce”. A fibrose na doença tardia pode ser mais intratável, sugeriu.

O saldo dos resultados secundários do estudo foi encorajador. Os pacientes tomando ciclofosfamida tiveram escores significativamente melhores no índice de dispnéia de transição (falta de ar), uma medida de alterações na dispnéia ao longo do tempo.

“Está bem claro que as pessoas que tomaram ciclofosfamida tiveram menos falta de ar”, disse o Dr. Clements. “As pessoas que tomaram placebo ficaram piores. Foi um efeito muito forte.” Os escores de espessamento da pele também melhoraram significativamente em pacientes com esclerodermia difusa que receberam ciclofosfamida. A ciclofosfamida pareceu oferecer melhoras significativas nas medidas sutis e subjetivas de auto-avaliação de saúde — em vitalidade e ânimo (como marcados por escala denominada SF-36) assim como na saúde ao longo do tempo. As alterações nos escores de índice de inabilidade do HAQ (Questionário de Avaliação de Saúde) foram significativamente melhores no grupo ciclofosfamida na marca do mês 12, embora esses tenham sido considerados “minimamente significativos” do ponto de vista clínico.

Contudo, as notícias não foram todas boas. As perdas de pacientes em ambos os grupos foram substanciais. No grupo ciclofosfamida, 26 dos 80 pacientes (33%) pararam de tomar a droga até o mês 12 , de acordo com o Dr. Clements. No grupo controle, 21 dos 76 pacientes (28%) pararam de tomar placebo. Dois efeitos colaterais — uma redução na contagem de células brancas do sangue e sangue na urina — foram significativamente maiores no grupo ciclofosfamida (em 19% e 11%) que no grupo placebo (0% e 4%). Os pacientes tomando ciclofosfamida tiveram também um número maior de eventos adversos sérios (17 vs. 11), mas a diferença não foi estatisticamente significativa. Também não houve diferença significativa no número de pacientes que desenvolveram pneumonia (cinco vs. um).

Os autores atribuíram muitos dos eventos adversos ao curso natural da doença. “A Esclerodermia é uma doença grave”, disse o Dr. Clements. “Você não somente tem potencial para doença pulmonar, mas também para doença intestinal, cardíaca e renal que são parte da esclerodermia”. Com a exceção da contagem baixa de células brancas do sangue, disse, “os eventos não são necessariamente relacionados à droga, mas à doença”.

O Dr. Clements salientou que alguns observadores acreditam que a ciclofosfamida possa ser mais efetiva do que esse estudo sugere. Muitos pacientes com doença grave simplesmente não seriam incluídos em um estudo controlado por placebo. O declínio na função pulmonar entre pacientes não-tratados com doença grave poderia ter sido maior do que foi observado nesse estudo, e assim levaria a uma diferença mais pronunciada entre os grupos, argumentam esses observadores.

A melhor terapia para doença pulmonar na esclerodermia permanece desconhecida. De acordo com o Dr. Clements, os resultados preliminares de um estudo no Reino Unido realizado pelo Dr. Athol Wells, do Royal Brompton Hospital, de Londres, e por seus colegas, mostram melhoras dramáticas na função pulmonar entre pacientes recebendo ciclofosfamida intravenosa por 6 meses — uma elevação de 3% em comparação com um declínio de 3% entre aqueles recebendo placebo. Após 6 meses, os pacientes no estudo do Reino Unido mudaram para Imuran (azatioprina), um imunossupressor teoricamente inferior. “Naquele contexto temos uma confirmação de que a ciclofosfamida funciona e de que a imunossupressão ajuda”, disse o Dr. Clements. Embora, acrescentou, certamente drogas menos nocivas seriam preferíveis.
A ciclofosfamida é uma droga que ajuda, disse. “Se ela é a droga certa, nós ainda não temos certeza. ”

Modificado de Nelson C. Rheumatology News 4:16, 2005.