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Úlceras
Digitais em Pacientes com Esclerose Sistêmica
Uma complicação grave e debilitante à
espera de um tratamento eficaz
O comitê científico da Agência
Européia de Avaliação de Medicamentos
(EMEA) emitiu, na semana passada, opinião positiva
à extensão de uso do medicamento bosentana
(Tracleer*), atualmente utilizado para o tratamento
da Hipertensão Arterial Pulmonar.
O Comitê de Medicamentos para Uso Humano (CHMP)
recomendou a aprovação do remédio
na redução do número de novas úlceras
digitais em pacientes com esclerose sistêmica
e na presença da manifestação clínica
da doença – úlcera digital (UD) -
em curso.
A esclerose sistêmica caracteriza-se por três
achados cardinais: ativação autoimune/
inflamação; vasculopatia e fibrose. Estes
três mecanismos interligados produzem o quadro
clínico da doença, que através
do fenômeno de ativação autoimune,
produz alterações estruturais nas células
endoteliais (formadoras internas dos vasos sagüíneos),
com inflamação e posterior fibrose. Embora
todos esses fenômenos estejam presentes nas doenças
do tecido conjuntivo (lupus, polimiosite, etc), sabe-se
que a vasculopatia tem participação fundamental
na base de todas as manifestações degenerativas
da ssclerose sistêmica. Sua presença na
verdade denuncia um alto risco para o desenvolvimento
de úlceras digitais e hipertensão arterial
pulmonar como complicações nesta sub-população.
A úlcera digital (UD) é considerada complicação
dolorosa, debilitante e recorrente na esclerose sistêmica.
Sabe-se que cerca de 50% dos pacientes portadores da
doença de base desenvolverão UDs em algum
momento de suas vidas1 Recentes publicações
científicas estimaram que a prevalência
de hipertensão arterial sistêmica nos pacientes
com esclerose sistêmica é aproximadamente
de 12-16%.2,3 E cerca de 50% dos pacientes com esclerose
sistêmica apresentam UDs pelo menos uma vez no
curso da sua doença.
As UDs são lesões muito dolorosas, que
evoluem com grande dificuldade de cicatrização.
Encontram-se localizadas nos dedos das mãos,
eventualmente também dos pés. Sem tratamento
adequado, resultam em cicatrizes com elevado grau de
atrofia. Estas seqüelas acabam por reduzir a capacidade
funcional tanto no campo profissional quanto nas atividades
simples e diárias para os pacientes. Os casos
mais graves podem desenvolver infecção,
degenerar em osteomielite e gangrena, onde o procedimento
cirúrgico e a possível amputação
do local acometido podem ser necessários. A participação
dos pacientes, procurando rapidamente o profissional
reumatologista aos primeiras sinais e sintomas, é
fundamental para evitar tais complicações.
O processo de foramção das UDs explica-se
por uma diminuição da luz dos pequenos
vasos sangüíneos das extremidades, que ocorre
em resposta à proliferação das
células endoteliais/ proliferação
e hipertrofia das células musculares lisas, com
aumento do depósito de matriz extracelular. Disto
resulta uma perda da elasticidade da parede do vaso,
com formação posterior de trombose e eventual
obliteração, com falta de oxigênio
para os tecidos a jusante. Exatamente igual ao que acontece
no pulmão quando há hipertensão
arterial pulmonar. Aqui a obstrução aliada
ao comprometimento da luz vascular produz uma diminuição
do fluxo sangüíneo nos dedos das mãos
e dos pés. Esse mecanismo, o qual resulta em
disfunção e remodelamento vascular, tem
entre seus fatores causais a presença da endotelina,
mediador patogênico, com atividade vasoconstritora
e mitogênica potente, implicada nas lesões
degenerativas da esclerose sistêmica.
RAPIDS-1
Vários estudos internacionais atualmente recebem
denominações especiais para serem melhor
memorizados. Um destes estudo recentes se chamou RAPIDS-1
(RAndomized Placebo-controlled Investigation of Digital
ulcers in Scleroderma), que avaliou a prevenção
da formação de UDs em 122 pacientes com
esclerose sistêmica em 17 centros na Europa e
na América do Norte, em uso de bosentana. Além
disto, o estudo tambémavaliou a eficácia
clínica do medicamento na esclerose sistêmica.4
Pacientes com Esclerose sistêmica, os quais tinham
histórico de uma úlcera digital nos últimos12
meses ou um quadro clínico ativo de UDs no momento
do recrutamento, receberam bosentana durante 4 semanas
e após 125mg duas vezes ao dia, pelas próximas
12 semanas, ou placebo. O número total de UDs
durante o período de tratamento foi 1,4 por paciente
em uso de bosentana versus 2,7 por paciente do grupo
controle, o que representa 48% de redução
no número de novas UDs.5
RAPIDS-2
Já este outro estudo sobre o uso de bosentana
em úlceras isquêmicas digitais secundárias
à esclerose sistêmica. Em contraste com
o ensaio clínico anterior RAPIDS-1, esse último
teve como proposta avaliar a prevenção
e o processo de cicatrização nessa população
portadora das formas mais graves da doença quando
do recrutamento. A duração do tratamento
foi mais longa e o período de retirada do estudo
foi avaliado de forma a se inferir a evolução
das UDs após a interrupção do tratamento.
O ensaio envolveu 188 pacienets em 41 centros em todo
mundo.5 Pacientes com esclerose sistêmica portadores
de apenas uma única UD foram tratados com bosentana
por no mínimo 20 semanas e no máximo 32
semanas ou placebo. O número total de novas UDs
após 24 semanas foi 1,9 nos pacientes do grupo
bosentana versus 2,7 nos pacientes do grupo placebo,
representando 30% de redução no número
de novas UDs. A redução das UDs foi mais
pronunciada nos pacientes com um número maior
que três úlceras digitais ativas no momento
do recrutamento para o estudo.6
Referências
1.Black C. Pulmonary arterial hypertension: are we doing
enough to identify systemic sclerosis patients at high
risk of this rare condition? Rheumatology 2005, 44:
141-142.2.McGoon M. et al. Chest 2004, 126: 14-34. 3.Distler
O. and Pignone A.Rheumatology (Oxford) 2006, 45 Suppl
4: iv22-iv25. 4. Korn J. et al. Digital ulcers in systemic
sclerosis: Prevention by treatment with bosentan, an
oral endothelin receptor antagonist Arthritis &
Rheumatism 2004, Issue 12; 50: 3985-3993. 5. Seibold
J. et al. Bosentan prevents occurrence but does not
speed healing of digital ulcers in patients with systemic
sclerosis (SSc). ACR 2005. Poster presentation L2: 552
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