A esclerose sistêmica pode ser classificada de acordo com o grau de extensão do espessamento da pele. Pacientes com um espessamento rapidamente progressivo e disseminado, afetando o tronco e as extremidades (proximais e distais), têm a sua doença classificada como difusa e apresentam alto risco de desenvolverem precocemente problemas viscerais em coração, rim e pulmões principalmente. Já os que possuem a doença limitada caracterizam-se pelo acometimento apenas das extremidades dos dedos e a face, podendo ter um intervalo de uma ou mais décadas até o surgimento de alterações viscerais características. A Esclerose limitada pode muitas vezes ser chamada de síndrome CREST por apresentar as alterações  que compõem a sigla: Calcinose, fenômeno de Raynaud, dismotilidade Esofágica, eSclerodactilia e Telangiectasia.

Fenômeno de Raynaud. A exposição ao frio e o estresse emocional podem induzir ao vasoespasmo causando episódios característicos de cianose nas extremidades dos dedos - a pele vai ficando azulada. A falta de aporte sangüíneo leva a um infarto (morte) dos tecidos e isto se manifesta através de escaras ou mesmo gangrena. Na doença limitada, o fenômeno é quase sempre presente, geralmente antecedendo por anos ou décadas as outras evidências da esclerose no paciente. O mesmo não se diz quanto à doença difusa, que apresenta o fenômeno inicialmente em 75% dos casos.

Pele. O inchaço (edema) bilateral e simétrico dos dedos, mãos e às vezes dos pés é freqüentemente uma manifestação precoce. Com o tempo este edema vai endurecendo e tornando a pele espessa e sem elasticidade. As dobras e rugas que o paciente costumava  ter normalmente desaparecem e a pele adquire um aspecto brilhoso acompanhado também de hipo ou hiper-pigmentação (figura 22). No subtipo difuso tal manifestação se alastra rapidamente em uma direção central, atingindo, no intervalo de meses, os braços, a face, o tórax e o abdômen. No entanto, há situações em que se observa uma certa regressão no endurecimento da pele ao longo de anos, iniciando curiosamente pelas regiões acometidas por último. Enquanto isso, pacientes com o subtipo limitado ficam com as alterações da pele restritas mais aos dedos e mãos, podendo em alguns casos apresentarem acometimento dos antebraços e face. O surgimento de telangiectasias (dilatação de pequenos vasos superficiais) nos dedos, lábios e língua é mais uma alteração presente na pele e mucosas, refletindo o dano sofrido pelo sistema circulatório periférico. Entretanto, esta é uma manifestação tardia da doença, assim como é, também, a calcinose subcutânea, característica do subtipo limitado. São calcificações que podem variar desde pequenos pontos de depósito até grandes massas ulcerativas na pele, melhor diagnosticadas com radiografias. 
 
Articulações, tendões e músculos. Uma manifestação precoce e frenqüente no subtipo difuso é a dor articular nas grandes e pequenas juntas. Também pode haver acometimento inflamatório de tendões (tendinites) e severas contraturas em flexão. A limitação dos movimentos pode ocasionar atrofia muscular.

Trato gastrointestinal. A hipomotilidade do esôfago é um achado comum a ambos os subtipos. A fraqueza do músculo esofágico e sua incoordenação dificulta a ingestão de alimentos sólidos. Com a  perda da função do esfincter esofágico inferior ocorre um reflluxo do conteúdo gástrico causando esofagite péptica (inflamação da mucosa do esôfago). A dor retro-esternal em queimadura, conhecida como azia, é um sintoma comum. O intestino delgado também pode ser atingido provocando dor, hipomobilidade intestinal, distensão abdominal, diarréia, má absorção e perda de peso. O comprometimento do intestino grosso pode causar constipação em alguns pacientes.

Pulmões e coração. O processo de fibrose próprio dessa doença atinge também os pulmões restringindo sua função. Mesmo assim muitos pacientes não têm queixas de falta de ar (dispnéia).  Esse sintoma ocorrerá em um número pequeno de pacientes que apresentam hipertensão da artéria pulmonar. O envolvimento do músculo cardíaco não é comum e restringe-se ao subtipo difuso. No entanto, há uma alta taxa de mortalidade quando ocorre prejuízo da função cardíaca.